Día Mundial del Riñón 2016

Evitar el legado de la enfermedad renal – Enfoque en la niñez

Autores (Listados por orden alfabético):
Julie R Ingelfinger
Kamyar Kalantar-Zadeh
Franz Schaefer
en nombre del Comité Directivo del Día Mundialdel Riñón*

Correspondencia:
World Kidney Day, International Society of Nephrology, en colaboración con la International Federation of Kidney Foundation. Rues de Fabriques 1B, 1000, Brussels, Belgium.
E-mail: myriam@worldkidneyday.org

* Miembros del Comité Directivo del Día Mundial del Riñón:
Philip Kam Tao Li, Guillermo Garcia-Garcia, William G. Couser, Timur Erk, Julie R. Ingelfinger, Kamyar Kalantar-Zadeh, Charles Kernahan, Charlotte Osafo, Miguel C. Riella, Luca Segantini, Elena Zakharova.

RESUMEN

El Día Mundial del Riñón 2016 se enfoca en las enfermedades renales durante la infancia y en los antecedentes de la enfermedad renal del adulto que puede iniciar en la edad temprana. La Enfermedad Renal Crónica (ERC) en la infancia difiere de la de los adultos en que predominan las causas derivadas de anomalías congénitas y trastornos hereditarios, siendo poco frecuentes las glomerulopatías y la enfermedad renal asociada a diabetes. Adicionalmente, muchos niños con Injuria Renal Aguda pueden eventualmente desarrollar secuelas que lleven a hipertensión y ERC durante la adolescencia o la vida adulta. Los niños nacidos prematuros o pequeños para la edad gestacional tienen un incremento del riesgo para desarrollar ERC durante su vida.

Personas con alto riesgo al nacer o en la primera infancia, deberán ser monitorizados estrechamente para ayudar a detectar a tiempo signos tempranos de enfermedad renal a fin de proporcionar una prevención o tratamiento efectivos. Una terapia exitosa es factible para niños con ERC avanzada; existe evidencia que demuestra que los niños evolucionan mejor que los adultos cuando reciben terapia de reemplazo renal, incluyendo diálisis y trasplante, aunque solo una minoría de los niños puede requerir este tratamiento.

Debido a las inequidades en el acceso a la atención médica, es necesario hacer un esfuerzo para que los niños con enfermedad renal, donde sea que vivan, puedan ser tratados de manera eficaz, independientemente de su ubicación geográfica y situación y económica. Nuestra esperanza es que el Día Mundial del Riñón pueda informar al público en general, a los tomadores de decisiones y a los profesionales de la salud, sobre las necesidades y las posibilidades que existen alrededor de la enfermedad renal en la infancia.

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“Por que en cada adulto habita el niño que fue y en cada niño se encuentra el adulto que será”
-John Connolly, El libro de las Cosas Perdidas

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INTRODUCCIÓN

El 11vo. Día Mundial del Riñón se celebrará el 10 de Marzo del 2016 en todo el mundo. Este evento anual, organizado conjuntamente por la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN) y la Federación Internacional de Fundaciones del Riñón (IFKF), se ha convertido en un esfuerzo exitoso para informar a la población general y a los responsables de las políticas públicas de salud, sobre la importancia y las consecuencias de la enfermedad renal. En esta ocasión, el Día Mundial del Riñón será dedicado a la enfermedad renal en la infancia y a las enfermedades renales del adulto que pueden iniciar a temprana edad.

Los niños que desarrollan injuria renal aguda (IRA) secundaria a una amplia variedad de causas, pueden tener secuelas a largo plazo que resulten en enfermedad renal crónica (ERC) muchos años después.1-4 Además, la ERC en niños, en su mayoría de tipo congénita así como las complicaciones renales secundarias a una gran variedad de enfermedades, no solo resultan en una importante morbilidad y mortalidad durante la infancia, pero también en complicaciones médicas mas allá de la niñez. De hecho, las muertes infantiles asociadas a una larga lista de enfermedades infecciosas son vinculadas inextricablemente con compromiso de la función renal. Por ejemplo, niños que sucumben al cólera y otras infecciones diarreicas, comúnmente mueren a causa de IRA inducida por depleción de volumen y choque, más que debido al proceso infeccioso. Además, un número importante de estudios indican que los adultos con hipertensión, proteinuria y ERC, tenían antecedentes desde la infancia –tan tempranos como en la vida in-útero y perinatal (ver Tabla 1 para definiciones de la infancia). El Día Mundial del Riñón 2016 pretende concientizar a la población general de que muchas de las enfermedades renales del adulto inician en la infancia. El entendimiento de los eventos y diagnósticos de alto riesgo que ocurren durante la infancia, brindaría la oportunidad de identificar y realizar intervenciones preventivas en aquellas personas con alto riesgo de ERC durante su vida.

Actualmente, los datos epidemiológicos a nivel mundial sobre el espectro del DRA y ERC en niños son limitados, aunque cada vez se amplían más. La prevalencia de ERC en niños es rara y varía desde 15 a 74.7 casos por millón3. Tales variaciones son debidas a la influencia de los factores culturales y regionales, tanto como a la metodología usada para estimarla. La Organización Mundial de la Salud (OMS), recientemente agregó información sobre la mortalidad a nivel mundial de las enfermedades urológicas y renales y se convertirá en una fuente importante de información –sin embargo, la OMS no reporta la información por grupos de edad5. Las bases de datos como las de los Estudios Colaborativos y Ensayos Renales Pediátricos de Norte América (NAPRTCS)6, el Sistema de Datos Renales de Estados Unidos (USRDS)7 y el Registro EDTA8, incluyen datos de pacientes pediátricos con ERCT y algunos con ERC. Proyectos tales como los estudios ItalKid9 y Enfermedad Renal Crónica en Niños (CKiD)10, el Estudio Global de la Carga de Enfermedad 2013, así como los registros que ahora existen en muchos países proporcionan información importante, pero se requiere aún mas11.

De acuerdo a algunos estudios seleccionados en población adulta, la IRA puede resultar en ERC12. La incidencia de IRA en niños admitidos a unidades de cuidados intensivos varía ampliamente, de 8% a 89%1 y los resultados dependen de los recursos disponibles. Se esperan también los resultados de proyectos como el AWARE, un estudio de niños con IRA en 5 países13. Estudios unicéntricos y de meta análisis, indican que tanto la IRA como la ERC en niños, representan una minoría de pacientes con ERC en todo el mundo2-3. Sin embargo, es cada vez más evidente que la enfermedad renal del adulto es un legado de la infancia.

Espectro de la Enfermedades Renales Pediátricas

Las condiciones congénitas y hereditarias que predominan como causa de ERC en la infancia, difieren sustancialmente de aquellas observadas en los adultos. A la fecha, se han encontrado mutaciones en mas de 150 genes que alteran el desarrollo renal o alguna función específica glomerular o tubular14. Muchos de estos desórdenes genéticos se presentan durante la infancia y pueden llevar progresivamente a ERC. Las Anomalías Congénitas del Riñón o Tracto Urinario (ACRTU) representan la mayor causa de ERC en la niñez (ver Tabla 2) e incluyen hipoplasia/displasia renal y uropatía obstructiva. Un subgrupo importante de las displasias renales son las enfermedades quísticas, las cuales se originan en defectos genéticos en los cilios de las células túbulo epiteliales.

Muchas glomerulopatías pediátricas son causadas por defectos genéticos o adquiridos en los podocitos, el tipo de célula especial que recubre los capilares glomerulares. Causas importantes, pero menos comunes, son los desórdenes metabólicos hereditarios tales como la hiperoxaluria y la cistinosis, el síndrome hemolítico urémico atípico (una microangiopatía trombótica relacionada con alteraciones genéticas del complemento), alteraciones en la coagulación o en las vías metabólicas.

En varias clasificaciones no queda claro como categorizar a los niños que presentaron IRA con recuperación aparente, y si se incluyen y como a aquellos niños que presentaron problemas perinatales que derivaron en un número de nefronas relativamente bajo. Entre los niños con Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT) de inicio en la infancia, las glomerulopatías son ligeramente más frecuente y las alteraciones congénitas menos comunes (Tabla 2), debido a que la pérdida de nefronas es típicamente mayor en enfermedades glomerulares. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que muchos pacientes con formas leves de ACRTU pueden progresar a ERCT durante la edad adulta, con un incremento en la cuarta década de la vida.15

Existen diferencias nacionales y regionales entre los tipos y el curso del IRA y la ERC durante y después de la infancia. La muerte por enfermedad renal es mayor en países en desarrollo y las disparidades nacionales y regionales en los servicios de salud y sus resultados, deberán ser evaluados. Además, el acceso a la atención médica es variable, dependiendo de la región, el país y su infraestructura. Al centrarse en la enfermedad renal durante la infancia, se pueden alcanzar soluciones costo-efectivas, tales como el tratamiento preventivo o temprano de la enfermedad, que evite el desarrollo posterior de ERC avanzada. Las expectativas dependerán de la disponibilidad en la atención y en el tratamiento. Tratar a los niños que tienen IRA y ERC que requieren terapia de reemplazo renal puede ser eficaz para mitigar la carga de la enfermedad renal en los adultos. El lograrlo requiere que los recursos se enfoquen en lograr vías más rápidas y costo-efectivas para proporcionar tratamiento de reemplazo renal (TRR) en la infancia.

Enfermedad Renal Congénita, los Orígenes del Desarrollo en la Salud y la Enfermedad, Reserva Renal y sus Implicaciones

En regiones donde los ultrasonidos fetales antenatales son rutinarios, muchos niños con malformaciones urológicas son identificados antes del parto, lo cual permite intervenciones tempranas. Sin embargo, en la mayor parte del mundo, los niños con malformaciones estructurales no son identificados hasta mucho mas tarde, cuando presentan síntomas. Mientras el tamizaje generalizado para proteinuria, hematuria e infecciones del tracto urinario se ha realizado en algunas países y regiones, existe una falta de consenso sobre su eficacia. Sin embargo, existe un acuerdo general de que los niños con estudios prenatales que indican posibles alteraciones genitourinarias, niños con una historia familiar de enfermedad renal y/o niños con signos tales como retraso en el crecimiento, historia de infección del tacto urinario recurrente, disfunción vesical o alguna alteración urinaria, deberán de ser estudiados. El tamizaje inicial deberá incluir un examen físico dirigido, tira reactiva de orina, urianálisis completo y una química sanguínea básica, así como otros estudios más específicos según esté indicado.

Dependiendo del diagnóstico, el tratamiento definitivo estará indicado. La evidencia de que alguna terapia puede enlentecer la progresión de la ERC durante la infancia, permanece siendo limitada. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de los receptores de angiotensina, antioxidantes y posiblemente cambios en la dieta, pudieran estar indicados dependiendo del diagnóstico. Sin embargo, los cambios en la dieta necesitan permitir un adecuado crecimiento y desarrollo. El estudio ESCAPE proporcionó evidencia de que un control estricto de la presión arterial retarda la progresión de la ERC en el niño, independiente de la enfermedad renal de base16.

Algunos niños pueden requerir terapia de reemplazo renal en la primera infancia. Datos recientes extrapolados de registros en todo el mundo indican una buena sobrevida, aún cuando la diálisis sea requerida desde la edad neonatal2-17. El trasplante renal, la terapia de reemplazo renal de elección en los niños, es generalmente aceptable después de los 12 meses de edad, con una excelente sobrevida del paciente y del injerto, así como del crecimiento y desarrollo del niño.

Existe evidencia de que la ERC de inicio en la infancia, lleva a una morbilidad cardiovascular acelerada y a una menor esperanza de vida. Se esperan que los resultados de grandes estudios prospectivos, tales como el de Comorbilidad Cardiovascular en Niños con ERC(4C), informen sobre las causas y consecuencias de la enfermedad cardiovascular temprana en los niños con ERC.18

Además de los niños con enfermedad renal congénita, ahora se sabe que eventos perinatales pueden afectar la salud futura, aún en ausencia de enfermedad renal evidente durante los primeros años de vida19. En base a estudios de cohorte observacionales y de reporte de casos, los bebés prematuros parecen tener mayor riesgo de presentar enfermedad renal mucho tiempo después del nacimiento.

Se está incrementando la sobrevida de los bebés prematuros, incluyendo bebés nacidos mucho antes de que la nefrogénesis se haya completado20. Los datos disponibles, aunque limitados, indican que durante la estancia en la terapias neonatales, los bebés reciben muchos nefrotóxicos y aquellos que mueren previo a su egreso tienen glomérulos de mayor tamaño pero en menor cantidad21. Además, los niños que sobreviven tienen evidencia de algún grado de alteración renal que puede ser muy leve22. Aún mas preocupante es la gran cantidad de evidencias que indican que aquellas personas nacidas a término pero con peso bajo al nacer, pueden tener un riesgo alto de desarrollar hipertensión, albuminuria y ERC durante su vida23. Cuando se emplean medidas directas, estas personas en la edad adulta pueden tener menor número de nefronas, y por lo tanto, una menor reserva cardiorenal.

Al enfocar a los niños en el Día Mundial del Riñón, queremos hacer hincapié en que es fundamental el seguimiento de la función renal y presión arterial a lo largo de la vida de aquellas personas nacidas prematuramente o pequeñas para su edad gestacional. Al hacerlo y evitar el uso de medicamentos nefrotóxicos durante su vida, es posible que se pueda evitar la ERC en muchas personas.
Ver Figura

Recursos y Tratamientos para Niños – Diferencias con el Tratamiento en el Adulto

Existe disparidad en la disponibilidad de recursos para el tratamiento de la IRA en niños y personas jóvenes; en consecuencia muchos niños y jóvenes de países en desarrollo mueren al desarrollar IRA. Para resolver este problema la ISN ha iniciado el Proyecto Salvando Vidas Jóvenes, el cual trata de prevenir la IRA con el tratamiento oportuno de las infecciones y/o la administración oportuna de líquidos y electrolitos, así como el tratar la IRA cuando esta ocurra. En este proyecto que se lleva a cabo en el África Sub Sahariana y el sudoeste de Asia, participan por igual cuatro fundaciones del riñón (IPNA, ISN, ISPD y SKCF)*, enfocándose en establecer y mantener centros para la atención de la IRA, incluyendo el brindar tratamiento de diálisis peritoneal aguda. Este va de la mano con el proyecto del ISN “0 para 25”, el cual hace el llamado a sus miembros para asegurar que en el 2025 nadie muera de injuría renal aguda prevenible.

En vista del predominio de enfermedades congénitas y hereditarias, los recursos terapéuticos para niños con ERC han sido históricamente limitados a algunas condiciones inmunológicas. Muy recientemente, el progreso en el desarrollo de nuevos fármacos, así como los avances en el conocimiento genético y la capacidad diagnóstica, han comenzado a superar la larga etapa del “nihilismo terapéutico” de la enfermedad renal pediátrica. El SHU atípico, considerado durante mucho tiempo ominoso, con alto riesgo de progresión a ERCT y recurrencia en el post-trasplante, ha comenzado a ser una condición tratable con el advenimiento de un anticuerpo monoclonal que bloquea específicamente la activación de C524. Otro ejemplo es el uso de antagonistas del receptor de vasopresina para retardar el crecimiento quístico y preservar la función renal en la enfermedad renal poliquistica25. Una vez demostrada su eficacia en adultos con enfermedad renal poliquistica autosómica dominante, la terapia con vaptanos parece ser prometedora también para la forma recesiva de la enfermedad, la cual se presenta y comúnmente progresa a ERCT durante la infancia.

Sin embargo, el beneficio del paciente ante estos avances en la investigación farmacológica se pone en riesgo a nivel mundial, debido al costo elevado de algunos de los nuevos agentes terapéuticos. La búsqueda de terapias innovadoras asequibles para enfermedades raras será un objetivo clave para la nefrología pediátrica durante los próximos años.

La identificación de niños que se beneficien con abordajes terapéuticos novedosos, puede ser facilitada por el desarrollo de registros clínicos que informen sobre el curso natural de la enfermedad, incluyendo correlaciones entre el genotipo y fenotipo. Además de las bases de datos específicas de la enfermedad, también es necesario registros de tratamiento específico. Estos son particularmente relevantes en áreas donde los estudios clínicos son difíciles de realizar debido al pequeño número de pacientes y al desinterés de la industria, así como para las terapias que necesitan desarrollo o mejora global. Por ejemplo, actualmente existe una gran corriente internacional enfocada en la difusión y realización de diálisis y trasplante pediátricos. Mientras que las tasas de sobrevida del paciente pediátrico y la técnica son excelentes, incluso superiores a las de los adultos en muchos países industrializados, se estima que en cerca de la mitad de todos los niños del mundo no se ofrece terapia alguna de reemplazo renal. Facilitar el acceso a las TRR para todos los niños será un gran desafío para el futuro. Para obtener información confiable sobre datos demográficos y resultados de TRR pediátrica, la Asociación Internacional de Nefrología Pediátrica (IPNA) está a punto de lanzar un registro global basado en población. Si tiene éxito, este registro podría ser un modelo para la recolección de datos a nivel mundial.

Transición de la Atención Pediátrica a la del Adulto

La transición de la atención del adolescente con enfermedad renal hacia el grupo de los adultos es crítico para los pacientes y sus cuidadores. La falta de adherencia es una característica frecuente de la transición entre los cuidados pediátricos y los del adulto26-28. Por tanto, la combinación de procesos sistemáticamente definidos y soportados por vías de validación y guías creíbles, deberán ser establecidos para asegurar resultados exitosos.

En el proceso de cambios de la atención pediátrica a la del adulto, la “transición” deberá ocurrir gradualmente y debe ser distinguida de la “transferencia” la cual es comúnmente un cambio abrupto y mecánico de el médico tratante. La introducción del concepto de transición deberá ser preventivo, iniciar meses a años previos al cambio, conforme el niño se vuelve adolescente y adulto. El objetivo final es fomentar una relación estrecha y una estructura personalizada que permita al paciente sentirse lo suficientemente cómodo como para informar la pérdida de adherencia y otros errores en el tratamiento.

Un plan de transición deberá reconocer que la madurez emocional del niño con enfermedad renal puede variar ampliamente. Evaluar al cuidador, su sobrecarga y la estructura familiar, así como los factores culturales, social y financieros al tiempo de la transición, es fundamental4. El tiempo apropiado y la forma de la transición puede variar ampliamente de acuerdo con el paciente y situaciones diferentes; por lo tanto es preferible un proceso flexible, sin periodos de tiempo determinados e incluso, sin un formato definido.

Es importante destacar, que la transición puede ser lenta, pausada o incluso retroceder temporalmente durante periodos de crisis, tales como exacerbaciones o progresión de la enfermedad o si se presenta inestabilidad familiar o social. Recientemente la ISN y la Asociación Internacional de Nefrología Pediátrica (IPNA) publicaron un consenso donde proponen pasos consistentes con los puntos antes mencionados, con el objetivo de mejorar en la práctica clínica la transición en la atención de la enfermedad renal29-30.

Convocatoria para Generar Información y Acciones Adicionales.

Tomando en cuenta la vulnerabilidad de los niños con enfermedad renal, incluyendo el impacto en el crecimiento y el desarrollo, así como de su vida futura como adulto, y dada la mayor proporción de niños que enfrentan limitaciones en los países en desarrollo, es imprescindible educar a todos los involucrados con el fin de reordenar vías de comunicación y acciones a tomar31-32. Estos esfuerzos deberán fomentar colaboraciones regionales e internacionales y el intercambio de ideas entre fundaciones del riñón locales, sociedades de profesionales, otras organizaciones sin fines de lucro, estados y gobiernos con el fin de involucrar a todas las partes para mejorar la salud, el bienestar y la calidad de vida de los niños con enfermedades renales y asegurar su longevidad durante la edad adulta.

Hasta hace poco, el consenso de la OMS sobre Enfermedades No Transmisibles (ENT) incluía las enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes y enfermedades respiratorias pero no la enfermedad renal33-34. Afortunadamente, y en parte debido a la campaña mundial realizada por la ISN, la declaración política de la Asamblea General de las Naciones Unidas incluyó en el 2011 la enfermedad renal en el apartado 19.35

El incrementar la educación y la concientización acerca de las enfermedades renales en general y la enfermedad renal en la infancia en particular, es consistente con los objetivos de la OMS para reducir la mortalidad de las ENT, con 10 años de iniciativas dirigidas a la población, enfocadas en cambios en el estilo de vida (incluyendo reducción en el consumo de tabaco, control en la ingesta de sal, control del aporte energético de la dieta y reducción en el consumo de alcohol) e intervenciones eficaces (incluyendo control glucémico, en la presión arterial y colesterol). Es necesario intensificar esfuerzos para realinear y expandir estas colaboraciones multidisciplinarias con un enfoque mas efectivo en la detección temprana y manejo oportuno de la enfermedad renal en los niños. Mientras los datos relacionados con las enfermedades renales pueden ser opacados por otras ENT con un aparente mayor impacto en la salud pública, como es el caso de la diabetes, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, nuestros esfuerzos también deben dirigirse a incrementar la educación y concientización sobre las interrelaciones que estos padecimientos puedan tener, como son las conexiones cardiorenales, la naturaleza global de la ERC y ERCT como ENT, así como el papel de la enfermedad renal como agente multiplicador y factor de confusión para otras ENT. Los informes blanco, incluyendo artículos de consenso y proyectos de revisión por expertos de clase mundial puede servir para lograr estas metas36.

Ver Referencias

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Neumonitis Lúpica

Enfoque Fisiopatológico:
¿Rituximab una alternativa terapéutica efectiva?

Lupus Pneumonitis. pathophysiological approach:
Rituximab, an effective therapeutic alternative?

Urioste Correa V.(1), Campolo Girard V. (2)

1) Servicio de Terapia Intensiva, Clínica Pasteur – Neuquén. Argentina.
2) Servicio de Nefrología y Terapia Intensiva, Clínica Pasteur – Neuquén. Argentina.

Campolo Girard, Vicente.
Servicio de Terapia Intensiva y Nefrología.
Clínica Pasteur. Rioja 36, Neuquén. Argentina.
TE +452994422470. Email: terapiacp@gmail.com

RESUMEN

Mujer de 17 años de edad con antecedentes de obesidad. Dos semanas previas a la internación comienza con cuadro de coriza, tos y disnea progresiva. Deteriora cuadro respiratorio, sobreagregándose dolor precordial atípico y poliartralgias. Consulta en nosocomio de lugar de origen donde se realiza tomografía de tórax sin contraste evidenciando patrón intersticio alveolar bilateral en alas de mariposa, adenomegalias axilares y derrame pleuropericardico. Posteriormente derivada a esta institución para diagnóstico y tratamiento. Se arriba a diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES). Evoluciona con síndrome de distres respiratorio agudo severo (SDRA), requiriendo ventilación invasiva. Se decide iniciar tratamiento inmunomodulador con esteroides y anti-CD20; luego de 48 hs del inicio se constata mejoría lográndose su extubación.

Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, poliserositis, neumonitis lúpica, síndrome de distres respiratorio agudo severo, rituximab.

SUMMARY

Female, 17 years old with obesity. Two weeks before her admission to the clinic, she starts with symptoms of coriza, cough and progressive dyspnoea. Her respiratory problems worsen, adding atypical precordial pain and polyathralgia. She goes to a clinic in the area where she is performed a thorax tomography without contrast discovering bilateral interstitial alveolar pattern in butterfly wings, axillary adenomegaly and pleuropericardial bleeding. Afterwards, she is referred to an institution for diagnosis and treatment. The diagnosis is systemic lupus erythematosus (SLE). It evolves with acute – severe respiratory distress syndrome (ARDS) requiring invasive ventilation. It is decided to initiate immunomodulatory treatment with steroids and anti – CD20; after 48 hs there is evidence of improvement in the patient’s condition succeeding in extubation.

Key Words: systemic lupus erythematosus, polysertosis, lupus pneumonitis, acute - severe respiratory distress symptom, rituximab.

Caso Clínico

Paciente de sexo femenino y 17 años de edad, con antecedentes patológicos de obesidad y episodios de artralgias de características inespecíficas en los últimos meses. Refiere comenzar con cuadro de compromiso de vías aéreas superiores caracterizado por coriza, odinofagia y tos seca de 15 días de evolución; a lo cual se sobre agrega disnea en CF III. Por dicho motivo, recurre a facultativo quien indica tratamiento sintomático y antibioticoterapia. Sin respuesta al mismo, con progresión de la disnea, registros febriles (38°C) y tos húmeda con expectoración hemoptoica; concurre a nosocomio de lugar de origen, donde se constata dificultad respiratoria, disnea CF IV, dolor precordial atípico y poliartralgias. Se toman cultivos (hemocultivos (HC) y esputo) y se efectúa TAC de tórax sin contraste donde se observa infiltrado pulmonar difuso intersticio alveolar con distribución en “alas de mariposa”, derrame pleuro-pericárdico; adenopatías axilares bilaterales, con mediastino de anatomía conservada. Se decide su derivación a Servicio de Cuidados Intensivos de esta institución para diagnóstico precoz y tratamiento oportuno.

Al ingreso, se encuentra taquipneica, con regular tolerancia al decúbito dorsal, utilización de músculos accesorios e hipoxemia constatada por oxímetro de pulso. En el examen físico presenta hipoventilación bibasal asociada a rales crepitantes. Se solicita laboratorio con LDH, serologías para Hanta virus, HIV, hepatitis B y C, hemocultivos, urocultivo y laboratorio inmunológico (crioglobulinas), ANCA P y C, anti DNA, ANA, complemento, ENA). De manera empírica, se decide iniciar tratamiento antibiótico con ampicilina sulbactam y claritromicina.

Evoluciona con mayor dificultad respiratoria e hipoxemia refractaria a oxigenoterapia convencional, requiriendo soporte con ventilación no invasiva (VNI). Se utiliza interfase tipo totalface con mala tolerancia a la misma. Persistentemente febril. Ante la progresión tórpida del cuadro, se decide instrumentar la vía aérea e iniciar asistencia respiratoria mecánica (ARM) para reducir consumo tisular de O2 (VO2) y optimizar disponibilidad (DO2).

Dado que presenta parámetros ventilatorios, gasométricos y radiológicos compatibles con SDRA severo, se decide estrategia de ventilación protectiva (Vt 6 ml/kg, presión plateau < 30 cm).

Se realiza ecografía abdominal donde se evidencia líquido libre en fondo de Saco de Douglas y quiste ovárico izquierdo no complicado; y ecocardiograma doppler color que informa FEY 70%, derrame pleural moderado sin repercusión hemodinámica, ventrículo izquierdo de dimensiones normales con función sistólica conservada. Sin alteraciones de la motilidad parietal. Aurícula izquierda de dimensiones normales. Cavidades derechas de dimensiones y funcionamiento conservados. Derrame pericárdico leve a moderado. Sin HTP. Función diastólica conservada.

Persiste con parámetros ventilatorios de SDRA con una compliance estática 19cmH2O, Plateau 30 cmH2O, PaFi 150.

Dada la recurrencia de episodios febriles y trasevidenciarse un aumento progresivo de glóbulos blancos (GB) en sucesivos laboratorios, se decide suspender antibioticoterapia y tomar nuevamente cultivos (HC x 2, urocultivo, minibal). En consecuencia se decide iniciar tratamiento empírico con Linezolid e Imipenem.

Se reciben resultados de laboratorio inmunológico: anti ADN 65 (positivo mayor a 60); ANA 1/320 homogéneo (negativo menor a 1/60); C3 27 (VN 80 - 120); C4 5 (VN 20 – 40). De est a manera, se confirma sospecha diagnóstica de LES con neumonitis y poliserositis. Se repite ecografía pleuropulmonar: derrame pleural bilateral, imagen de consolidación basal derecha subyacente; y ecografía abdominal: mayor evidencia de ascitis. Se decide iniciar tratamiento con metilprednisolona 1000 mg por tres días consecutivos e hidroxicloroquina.

A las 72 hs de iniciada terapéutica con esteroides persiste con similares características de afección respiratoria, con leve mejoría de los parámetros ventilatorios (compliance estática 24 ml/cm H2O; presión plateau 24 cm H2O; PaFiO2 140).

Continúa bajo sedación y relajación neuromuscular, se repite ecografía pleural y ecocardiograma para valorar poliserositis, los cuales informan persistencia del derrame pleural bilateral asociado a atelectasia pasiva y derrame pericárdico.

Ante la persistencia del compromiso respiratorio severo y la refractariedad al tratamiento, con resultados de cultivos negativos, se contempla asociar a tratamiento esteroideo terapéutica inmunosupresora planteándose el de uso ciclofamida vs rituximab.

Dada la edad de la paciente y los efectos colaterales de la ciclofosfamida sobre la esfera gonadal se decide iniciar Rituximab. Recibe 1000 mg.

En los días sucesivos se evidencia mejoría de los parámetros ventilométricos, mejorando compliance estática y PaFiO2, con un incremento paulatino de esta última hasta un valor superior a 300. Se progresa weaning y el séptimo día post tratamiento con anti CD20, contemplando dicha mejoría, se decide su extubación.

Evoluciona lúcida, con cuadriparesia moderada a severa en contexto de polineuropatía de paciente crítico (tratamiento miorrelajante, esteroides), la cual revierte progresivamente. Hemodinámicamente estable, bien prefundida, eupneica, con adecuada mecánica ventilatoria y oxigenación (oximetría de pulso: SatO2 99% al aire ambiental). Afebril. Se decide su pase a sala general donde al quinceavo día de haber recibido la primera dosis de rituximab se administra la segunda (1000 mg). Es externada a las 48 hs siguientes.

En la actualidad, conocemos que el lupus es una enfermedad autoinmune multisistémica, siendo clínicamente heterogénea 1; habiéndose establecido once criterios, de los cuales se requieren 4 para arribar al diagnóstico.

Desde un punto de vista epidemiológico es una enfermedad que afecta fundamentalmente a mujeres jóvenes. Presenta una prevalencia entre 20 a 150 casos/100000 habitantes, siendo particularmente alta en Brasil; con una tasa de sobrevida a 10 años del 70 % 2.

Al ser una entidad sumamente heterogénea, presenta diferencias significativas en cuanto a los órganos comprometidos y a la gravedad de la enfermedad 3.

El compromiso pulmonar por el lupus es ampliamente variado 37-45, siendo la pleuritis la manifestación más frecuente (e/17-60%), ocurriendo en la mayoría de los pacientes en algún punto de la evolución de la enfermedad. La neumonitis aguda se caracteriza por presentarse con cuadro de tos, disnea, dolor pleurítico, hipoxemia y fiebre; ocurriendo entre el 1 – 4 % de los pacientes con LES. A nivel radiológico se observan radioopacidades uni o bilaterales. Las características histológicas suelen ser inespecíficas, incluyendo daño de la pared alveolar y necrosis, infiltración de células inflamatorias, edema, hemorragias y membranas hialinas.

Puede observarse microangeítis que compromete capilares con desarrollo de trombos de fibrina e infiltración con neutrófilos necróticos. Al ser una entidad poco frecuente, el tratamiento óptimo no está totalmente estipulado. La mayoría de los pacientes suelen responder satisfactoriamente a los corticoides, no obstante en muchas oportunidades suele tener un curso fulminante y eventualmente fatal, por lo cual sería una evolución donde el tratamiento con agentes citotóxicos y/o inmunosupresores sería plausible.

La heterogeneidad del LES ocurre a distintos niveles. Por una parte, son extremadamente variables los factores desencadenantes o potencialmente vinculados a su desarrollo (genéticos, ambientales, inmunoreguladores, hormonales, epigenéticos). Por otra, como ya mencionamos, la repercusión se da sobre distintos órganos (riñón, corazón, pulmón, piel, cerebro, etc) conllevando a muy diferentes formas de presentación y evolución. No obstante, el lazo entre factores desencadenantes y órganos afectados está dado por una vía fisiopatológica común, la alteración del sistema inmune.

Este hecho es de vital importancia, ya que conocer en primera instancia los elementos de la respuesta inmune que se encuentran implicados en su desarrollo, nos permite estimar las consecuencias sobre los distintos órganos afectados, la evolución y pronóstico, y dirigir el tratamiento, tratando de identificar inclusive distintos targets que sean potenciales blancos para nuevas estrategias terapéuticas.

Sabemos que el sistema inmune posee dos brazos efectores: una respuesta inmune innata y una respuesta inmune adaptativa. La primera se caracteriza por generar una respuesta inmediata ante la exposición a un patógeno, de carácter no específico, presentando efectores celulares competentes previos a la infección y que brindan una respuesta estereotipada sin generar memoria inmunológica. La segunda, se desarrolla luego de un período de tiempo desde el inicio de la infección, siendo antígeno específica, generando la proliferación clonal de un tipo celular y desarrollando memoria. En el LES se describen alteraciones en diferentes niveles de ambas ramas efectoras de la inmunidad, siendo las de mayor relevancia: la pérdida de la tolerancia a autoantígenos, la hiperactividad de linfocitos B (LB) con sobreproducción de anticuerpos (ATC), y la alteración en la regulación por linfocitos T (LT); siendo tal vez la piedra angular en todo el proceso, la pérdida de la tolerancia a autoantígenos con la producción de anticuerpos antinúcleo.

El LB es uno de los principales efectores de la respuesta inmune adaptativa, teniendo la capacidad de expresar un vasto repertorio de inmunoglobulinas contra un amplio espectro de patógenos, y de actuar como célula presentadora de antígenos (CPA) al LT. Durante su desarrollo desde la stem cell hematopoyética adquiere especificidad antigénica mediante un proceso de reordenamiento, resultando en la expresión de receptores de membrana antígeno-específicos. Alguno de ellos pueden tener especificidad por antígenos propios. Para evitar un fenómeno de autoinmunidad, la tolerancia de las células B se dan por procesos pasivos y/o activos. En la tolerancia pasiva el control de replicación de LB inmaduros autoreactivos en la médula ósea o en el tejido linfoide periférico se da por mecanismos de anergia o apoptosis; en la tolerancia activa son los LT CD 4 reguladores quienes suprimen la activación del sistema inmune y previenen la autoreactividad patológica 16-17. La activación del LB mediada por antígenos requiere de una segunda señal brindad por un LT cognado con igual especificidad antigénica y la participación de citoquinas como interferón gamma e IL – 4 18; de esta manera el LB naive progresa a través del ciclo celular y se promueve la expansión clonal. Cuando los LB son estimulados por antígenos, algunos son convertidos en células plasmáticas secretantes de inmunoglobulinas que caracterizan a la respuesta inmune humoral; otros migran hacia folículos linfoides donde se unen y conforman centros germinales. A este nivel sufren una intensa proliferación pudiendo diferenciarse tanto en células plasmáticas como en células B de memoria, en presencia de una apropiada coestimulación CD 40 o B7 19. De esta manera se forman los anticuerpos que se unen a los antígenos formando inmunocomplejos. Estos son removidos de la circulación por su interacción con receptores celulares para la porción Fc y generan la activación del complemento, lo cual resulta en el reclutamiento de efectores leucocitarios y el desarrollo de inflamación. Por otro lado, cuando el LB actúa como CPA, el antígeno internalizado y procesado es presentado al LT mediante MHC clase II, que en el marco de una coestimulación apropiada, lleva a una cascada de eventos que lleva a la activación del LT, la liberación de citoquinas inflamatorias y el reclutamiento de más células B 19,20.

En el LES se observa una expansión desregulada de linfocitos autoreactivos 21-23, probablemente vinculada a anomalías en relación a: factor mitogénico MDM (murino doble minuto)-2, BLyS o BAFF [factor activador de células B] y APRIL (ligando de inducción de proliferación A).

Una de las alternativas terapéuticas disponibles destinadas a lograr inmunomodular una respuesta inmune anómala es el Rituximab. Este es un anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20. El CD20 es una molécula de superficie celular de 33-37 kDa de peso molecular que puede funcionar como canal de calcio. Se expresa en la superficie de las células pre-B y B maduros, pero no en stem cells, células pro-B ni células plasmáticas, por lo cual estas últimas no estarían afectadas por su acción. Su efecto genera una profunda depleción de subtipos B. En estudios in vitro se ha observado una depleción de células B mediada por mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de ATC, citotoxicidad dependiente del complemento, o apoptosis.

In vivo se ha visto que el grado de depleción de células B varía según polimorfismos del alelo IIIA FcR (gamma), lo que sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos constituiría uno de los mecanismos principales de acción. Tokunaga y colaboradores reportaron un downregulation de CD40 y CD80 mediada por rituximab, sugiriendo que este efecto sobre la coestimulación de células B tendría implicancias en la remisión sostenida del LES.

La depleción de LB es significativa al cabo de varios días sin afectar otras células. Por otra parte, no se ha observado un efecto significativo sobre las inmunoglobulinas plasmáticas, lo cual correlacionaría con una tasa de complicaciones infecciosas relativamente baja y sugiere la existencia de un mecanismo de acción independiente de la disminución en la producción de autoanticuerpos.

Corticoides, drogas inmunosupresoras y agentes citotóxicos pueden ser eficaces en la terapéutica de la neumonitis lúpica, pero hasta la actualidad no se dispone de trials (ensayos) terapéuticos que brinden evidencia sustancial al momento de seleccionar un tratamiento; si bien hay estudios de mayor envergadura y con seguimientos mas prolongados, ninguno controlado o doble ciego.

Si bien, la mayor experiencia en cuanto al tratamiento sugiere el uso de ciclofosfamida, siempre se debe tener presente los potenciales efectos adversos de la misma, como mielosupresión, cistitis hemorrágica, neumonitis intersticial, infecciones, neoplasias y daño gonadal con la consecuente infertilidad. El uso de Rituximab, si bien aprobado inicialmente para el tratamiento de linfoma no Hodgkin 29, se ha extendido a la artritis reumatoidea( 30) y al lupus, particularmente en pacientes con nefropatía lúpica 31-36. Dado que surge como una estrategia terapéutica potencialmente beneficiosa en el manejo del lupus con compromiso sistémico severo y/o cuando otras opciones de tratamiento han sido inefectivas, en nuestro caso optamos por esta herramienta siguiendo el esquema descripto para tratamiento de la A.R.

Aún estamos bajo una intensa penumbra a la hora de definir el momento de inicio y el esquema óptimo, siendo aún necesaria mayor información surgida de trials clínicos para implementar su uso de manera extendida, particularmente en la neumonitis lúpica.

No obstante, esperamos que al corto plazo podamos plasmar en esta cruzada la frase de Virgilio: “felix qui potuit rerum cognoscere causas”.

Ver Referencias

Proteinuria y Microhematuria

en un paciente con Esclerosis Sistémica.
Vasculitis asociada a ANCA.

Proteinuria and Microscopic Hematuria in a patient with Systemic Sclerosis: Anca-associated Vasculitis.

Renzo Tais, M.Angélica Sarabia, Valeria Albertón, Diego Morales, Bruno Lococo, Ana Malvar. “Unidad Nefrología y Diálisis”. “Servicio de Anatomía Patológica”. Hospital General de Agudos “Dr. Juan A. Fernández”. Buenos Aires, Argentina.

Caso Clínico

Exponemos el caso de un varón de 55 años con antecedentes de Esclerosis Sistémica (ES) de 2 años de evolución. Presentaba esclerosis cutánea proximal, fenómeno de Raynaud positivo, capilaroscopía con patrón SD (esclerodermiforme), FAN nuclear homogéneo y compromiso pulmonar en Noviembre de 2014 por lo que recibió tratamiento con 6 pulsos de ciclofosfamida. Fue derivado del servicio de Reumatología por presentar proteinuria de 1.92g/24hs y sedimento urinario con microhematuria sin compromiso de la función renal (Urea: 38mg/dl, Cr:0.8mg/ dl), en plan de definir etiología y tratamiento. Al interrogatorio no refirió antecedentes patológicos de relevancia ni consumo de AINES u otros nefrotóxicos habituales.

Medicación habitual:
Hidrocortisona 20 mg/dia VO, Metotrexate 20mg/ dia, Sildenafil 25mg/día, Mosapride 10 mg/día, Nifedipina 30 mg/día, ácido Fólico 5mg, Citrato de Calcio 1500mg y Vitamina D3 400UI/día.

Examen Físico:
TA 135/95 mmHg, 78 lpm, FR 12 ciclos/min, Temperatura axilar 36 C, Peso: 74 kg, Talla: 1.75m. Lúcido, sin signos de déficit motor o sensitivo. R1 y R2 en 4 focos, normofonéticos, sin ruidos agregados ni signos de falla de bomba, Buena mecánica ventilatoria con crepitantes tipo velcro en vértice pulmonar derecho. Mucosas rosadas y húmedas, esclerodactilia con esclerosis cutánea proximal a articulaciones metacarpo-falángicas, signos de hipotrofia muscular en miembros superiores e inferiores y edemas 2/6 en miembros inferiores.

Estudios Complementarios:
• Laboratorio inicial: Hematocrito: 42, GB: 11.200, Plaquetas: 298.000, Urea: 38mg/dl, Cr: 0.8 mg/dl, Sodio: 138, Potasio: 4.4, Proteínas Totales: 7.1 , Albumina: 3.7, Proteinuria de 24hs: 1.92 g, C3: 120, C4: 15, PCR: 3.03
• Sedimento urinario: Densidad 1025, PH: 6.5, proteínas ++, leucocitos 0-1/campo, hematíes 5-6/campo >30% de acantocitos.
• Ecografía renal: riñones de forma, tamaño y ecoestructura conservada, sin signos de dilatación pielocalicial ni imágenes compatibles con litiasis. RD:110x52x28mm, RI: 112x54x- 30mm.
• Serologías virales: Hepatitis B, Hepatitis C y HIV no reactivos.
• Ecocardiograma: Dilatación de la aurícula izquierda y disfunción diastólica leve del VI, FEY: 60%, ventrículo derecho sin alteraciones.
• Panel Reumatológico: FAN ++ 1/160, AntiDNA negativo, C3: 120, C4: 15, Ac.anti Scl-70 + fuerte, anti-Ro/anti-La: + débil/indeterminado, Proteína C reactiva:3.03mg/dl, se solicitó ANCA-C y ANCA-P.
• Espirometría (22/06/2015): Patrón sugestivo de restricción moderada.
• Densitometría(21/08/2015): Osteoporosis de columna lumbar. Alto riesgo de fractura.

Ver Tabla
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Ver Ilustración 2

Evolución

Ante la presencia de proteinuria subnefrótica y microhematuria dismórfica con función renal conservada en un paciente normotenso y con diagnóstico de ES se realizó punción biopsia renal percutánea guiada por ecografía el día 13/08/2015.

Informe anatomopatológico
Examen Macroscópico: 2 cilindros de tejido pardo claro de 0.6cm cada uno.

Examen Microscópico: 1 cilindro corticomedular y 1 cortical que contenían hasta 28 glomérulos, 2 de ellos globalmente esclerosados. Los restantes mostraban leve expansión de la matriz mesangial y alteraciones podocíticas, que se acompañaban en 1 de ellos de un foco de Necrosis Fibrinoide y en otros 2 de semilunas fibrocelulares segmentarias. También se observó 1 glomérulo con esclerosis segmentaria del ovillo capilar. Pequeños focos de atrofia tubular, fibrosis intersticial e infiltrados intersticiales mononucleares. Las ramas arteriales presentaban moderada fibrosis intimal y reduplicación de fibras elásticas, las arteriolas mostraban leve hipertrofia de la capa muscular e hialinosis segmentaria.

Inmunohistoquímica: Se realizaron cortes en criostato e incubación con sueros antihumanos marcados con isotiocianato de fluoresceína para demostración de IgA, IgG, IgM, C3, C1q y fibrinógeno:
• IgG e IgA: negativa
• IgM: positiva, intensidad ++/+++, parietal focal y segmentaria
• C3 y C1q: positivos en 1 foco de esclerosis
• Fibrinógeno: negativo

Diagnóstico Anatomopatológico

Glomerulonefritis extracapilar y necrotizante focal pauciinmune.

Luego de dicho informe se inició tratamiento inmunosupresor con metilprednisolona + ciclofosfamida ev en pulsos mensuales asociado a corticoides sistémicos VO 1mg/kg/día en descenso paulatino. Al recibirse los resultados de laboratorio del 17/07/15 que informaron ANCA-p: + 1/20-1/80, ANCA-c: (-), MPO +: 38 (VN: < 20) y PR3+: 65 (VN: < 20), se interpretó el cuadro como “Vasculitis Asociada a ANCA” (VAA).

La respuesta favorable al mes de tratamiento inmunosupresor se evidenció con disminución de la proteinuria a 0.95g/24hs, persistencia de microhematuria y función renal dentro de parámetros normales (Urea: 38 Cr: 0.8 ), por lo que continuó con tratamiento inmunosupresor hasta la actualidad.

Discusión y Conclusiones

La Esclerosis Sistémica es una enfermedad inmunológica colágeno-vascular que resulta en fibrosis de la piel, proliferación de la íntima en capilares y pequeños vasos, y cambios fibróticos degenerativos en músculos, articulaciones y vísceras. 8

El compromiso renal en la ES puede presentar diferentes patrones clínicos y anatomopatológicos.

En su mayoría, el compromiso renal agudo se encuentra determinado por una hipertensión acelerada/maligna asociada a anemia hemolítica microangiopática y trombopenia con insuficiencia renal (Crisis Renal Esclerodermica), resultado de una vasculopatía obliterante de las arterias corticales tras el daño endotelial con la consiguiente hipoperfusión renal e hiperreninismo.

Sin embargo, otros tipos de nefropatías atípicas en estos pacientes pueden coexistir, como se describe en nuestro caso. Entre ellas, el desarrollo concomitante de vasculitis en pacientes con ES es un evento claramente asociado y poco frecuente de compromiso renal. En contraste con la vasculopatía típica de esta enfermedad, la vasculitis concurrente en la ES muestra cambios histopatológicos de inflamación, con presencia de infiltrado mononuclear y destrucción de la pared vascular. Dentro de ellas, las Vasculitis Asociadas a ANCA son el tipo más frecuente, siendo excepcional las vasculitis de grandes y medianos vaso. 7

La necesidad de distinguir entre daño vascular inflamatorio o por vasculopatía esclerodérmica puede constituir un dilema clínico que condicione el pronóstico y la terapéutica de los pacientes. 9

Si bien no es claro cuáles son los eventos responsables que desencadenan la producción de ANCA en pacientes con ES y el consecuente daño vasculítico, se demostró la existencia de niveles elevados de anticuerpos anti-células endoteliales (AECA) en pacientes con ES y VAA, asociados con el desarrollo de isquemia digital, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar3. Carvalho et al. demostraron que los AECAs de tipo IgG inducen la liberación de moléculas de adhesión que llevan a compromiso vasculítico mediante el aumento de la adhesión leucocitaria a las células endoteliales. Estos anticuerpos dirigidos contra la célula endotelial desencadenan una cascada inflamatoria que culminan en la apoptosis y daño vascular. Los primeros casos reportados de ES junto a VAA datan desde el año 1994 por Endo et al 2. Desde entonces más de 50 pacientes fueron reportados en el mundo. La mayoría corresponden a pacientes de sexo femenino (84%), con una edad media de 57 años y una historia larga de ES hasta la aparición clínica de vasculitis de 9.5 años en promedio. En los pacientes con ES asociado a VAA la afectación renal suele ser la más frecuente (82%) a manera de glomerulonefritis proliferativa extracapilar pauciinmune, seguida de fibrosis pulmonar (70%), compromiso gastrointestinal (58%) y hemorragia alveolar (22%) 1.

En cuanto a las variantes de esclerodermia, no hay predilección entre las formas difusas o limitadas. Los anticuerpos prevalentes en estos pacientes son los antitopoisomerasa (Scl70) (70%) versus los anticentrómero (14%).En cuanto al compromiso vasculítico, la mayoría presentan patrón p-ANCA en la IF, siendo el72% anti-MPO versus 24% de anti-PR-3. Sólo un paciente reportado presentó ambos anticuerpos (2%), coincidente con el caso que presentamos.

Como factores asociados, aquellos pacientes con anti Scl-70 y/o PR3-ANCA son más propensos a desarrollar VAA, que aquellos que no presentan anticuerpos específicos para esclerodermia y/o MPO-ANCA. Además, títulos altos de P-ANCA, así como también la positividad para PR-3 parecen correlacionarse con un curso más agresivo de la enfermedad 1.

De acuerdo a lo documentado en la bibliografía, si bien no existen recomendaciones en cuanto al tratamiento de VAA asociado a ES, se sugiere hacerlo de acuerdo al compromiso vasculítico, consistiendo en altas dosis de corticoides EV 3 y ciclofosfamida, seguida de terapia de mantenimiento. La plasmaféresis también ha sido utilizada en casos refractarios. Teniendo en cuenta los resultados del RAVE (Rituximab en VAA) y el RITUXIVAS (Rituximab vs Ciclofosfamida en VAA) el tratamiento con Rituximab no sería inferior a Ciclofosfamida para la inducción de la remisión en VAA severas. Por ello, la depleción de Linfocitos B con Rituximab debería ser considerada en los casos refractarios de VAA en el contexto de ES.

El pronóstico reportado es variable, pero con una alta tasa de mortalidad que ronda el 34% y evolución a enfermedad renal terminal en un 15%. La muerte se produce generalmente en el primer año, debido principalmente a causas infecciosas y hemorragia pulmonar 5.

Teniendo en cuenta las implicancias pronósticas y terapéuticas, el diagnóstico diferencial entre vasculitis de pequeño vaso, crisis renal esclerodermica y otras formas de GNRP son de gran importancia. Por ello, la biopsia renal precoz debe ser tenida en consideración en pacientes con ES, ANCA+ y compromiso renal.

Ver Bibliografía

Gammapatía Monoclonal

de significado incierto.

Relato de un caso y revisión bibliográfica.

Martínez, F.D.; Hendel, I.; Stein, Gr.; Poggi, M.I.;
Raña, P. y Pérez Marra, S. Martínez, Fernando Daniel.

Juan XXIII 2079, C P 8300, Neuquén, Rep. Argentina;
fradenno@speedy.com.ar

Resumen:

Un paciente de 60 años de edad llegó a nuestro Centro de DPCA en Octubre de 2014 para inicio de dicho tratamiento, con diagnóstico en ERC Estadío 5. Había comenzado en 2004, a los 50 años de edad, con poliglobulia aislada; cinco años después se detecta una Banda Monoclonal (BM) en las Gammaglobulinas (Cadena Kappa 1.69 gr%; Cociente Kappa/Lambda 4,03) y en Orina: Albúmina, IgG y Cadenas Kappa. Progresivamente va sumándose proteinuria entre 3 y 6 gr/día, hematuria, deterioro progresivo de función renal e HTA; Médula Ósea reiteradamente normal, con menos del 10% de Plasmocitos, y Serología Viral (-). Con diagnóstico de Gammapatía Monoclonal de Significación Incierta (GMSI), sigue sin tratamiento. Una PBR (M Óptica e IF) en Enero de 2014 mostró Glomérulonefritis Membranoproliferativa (GMN MP) con Depósitos de IgG, IgM y C3. Cuando lo vemos por primera vez, en el intento de disminuir la producción de γ Globulinas, se comienza con bortezomib, ciclofosfamida y prednisona, y se coloca Catéter Peritoneal en Oct 2014; inicia DP dos meses después, suspendiéndosela en Febr 2015 por leve mejoría del FG. En Abr 2015, luego de episodios de Hérpes Zóster y Vasculitis Leucocitoclástica, se diagnostica Sarcoma de Kaposi, se suspende la inmunosupresión, y las lesiones retrogradan.

Es internado poco después por sepsis sistémica secundaria a Tunelitis, debiendo retirarse el Catéter Peritoneal e iniciando Hemodiálisis de urgencia por deterioro severo de FG. La MGUS es la Gammapatía que más frecuentemente causa daño renal (situación denominada Gammapatía Monoclonal de Significación Renal) por mecanismos diversos, incluyendo depósitos glomerulares y tubulares y nefrotoxicidad directa tanto como inmunomediada, siendo la causa más frecuente en adultos de Glomerulopatía Membranoproliferativa. Se nos plantearon certezas e interrogantes que nos llevaron a la redacción de esta revisión.-

Palabras claves: Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto; Gammapatía Monoclonal de Significación Renal; Glomérulonefritis Membrano Proliferativa; Glomérulonefritis Mesangiocapilar.-

Abstract:

A 60-year-old man was admitted in our Clinic on Oct 14, 2014, to begin CAPD because of Stage 5 CKD. He had begun with an isolated poliglobulia ten years earlier, when he was 50. Five years later, a Monoclonal Gammopathy was detected (kappa Free Light Chain: 1,69 gr/dl; Ratio of kappa/lambda Free Light Chains: 4,03) in serum, and urine contained Albumin, Ig G and kappa Free Light Chains. Over the next few years, he added proteinuria 3-6 gr/day, hematuria, hypertension and renal function decline.

His Bone Marrow Biopsy was always normal (less than 10% plasma cells) and serology was negative. With a diagnosis of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS), he received no treatment. A Renal Biopsy on another center (Jan 2014), without Electronic Microscopy, showed a pattern of Membranoproliferative Glomerulonephritis with Ig G, Ig M and C3 Deposits. When we first saw him, in an attempt to reduce light chain production, he began treatment with bortezomib, cyclophosphamide and prednisone. A Tenckhoff Catheter was inserted and PD was initiated on Dec 2014 and stopped two months later because of partial renal function recovery. On April 2015, after both Herpes Zoster and Leukocytoclastic Vasculitis episodes, a Kaposi Sarcoma was diagnosed and immunosuppression was stopped, with total recovery of cutaneous lesions. A few weeks later, he was admitted to a hospital because of severe sepsis started on a peri-catheter abscess, the catheter was removed, and he started Hemodialysis because of renal function deterioration. MGUS is the most frequent Gammopathy causing renal damage, a disease often called Monoclonal Gammopathy of Renal Significance (MGRS) and produced by tubular and glomerular protein deposits and also by immunomediated mechanisms; it is the most common cause of adult Membranoproliferative Glomerulonephritis (MP GMN). We have few certainties and many questions about this patient.

Key words: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance; Monoclonal Gammopathy of Renal Significance; Membranoproliferative Glomerulonephritis; Mesangiocapillary Glomerulonephritis.

Presentación del Caso y Evaluación:

“Paciente de 60 años de edad que llega a nuestra consulta en Septiembre de 2014 derivado para inicio de Diálisis Peritoneal Continua, por Enfermedad Renal Crónica Estadío 5. Tenía como antecedente una policitemia diagnosticada en 2004, y una Banda Monoclonal (BM) (Ver Figura 1) catalogada como Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto hallada en 2009 (en Suero, BM IgG + Cadena Kappa= 1.690 mg% + Cociente Kappa/Lambda= 4,03), con proteinuria entre 3 y 6 gr/día (Albúmina + IgG + Cadenas Livianas Kappa; Bence-Jones [-]), Hematuria, Proteinuria en aumento hasta alcanzar rango nefrótico, y Creatininemia en límite superior normal. Médula Ósea mostraba reiteradamente menos del 10% de Plasmocitos, Complementemia Normal y Serología Viral (-). Sigue sin tratamiento. Un año después se agrega HTA, y en 2013 comienza deterioro progresivo de FG”.-

La Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI; en ingles MGUS) es una condición pre-maligna caracterizada por la producción de Inmunoglobulinas (completas o solo algunas cadenas) por un clon de plasmocitos (Ver Figura 1). Es asintomática, habitualmente se trata de un hallazgo que se prolonga en el tiempo, y, por definición, su Banda Monoclonal (BM) es menor a 3 gr%, hay hasta un 10% de plasmocitos en la Médula Ósea (M.O.), y en la bibliografía se menciona como condición la ausencia de lesiones líticas, anemia, hiperviscosidad, hipercalcemia y/o daño de órganos (CRAB: Calcio, Riñón, Anemia, Bone [Hueso en inglés]) 1, 2, 3 (Ver Tabla 1). Se la encuentra en alrededor del 1-3% de la población 4. Puede progresar a Mieloma Múltiple [MM], Enfermedad de Waldestrom u otro trastorno linfoproliferativo 5, 13. Hay daño renal en cerca del 50% de los pacientes biopsiados con una GMSI 6, situación que ha sido denominada Gammapatía Monoclonal de Significación Renal (GMSR) 1, 7, 8, 9; hasta en 50% de los casos, el hallazgo biópsico no tiene relación con la Gammapatía 10. Por otra parte, hay compromiso renal en 15 a 40% de los pacientes con Mieloma Múltiple establecido 11 y en más del 80% de los casos ese compromiso precede al diagnóstico de Mieloma 12.-

Más del 80% de los pacientes con GMSI tienen como BM una Ig completa No-M (y 3/4 de ellos con Cadena Liviana tipo kappa), pero hay casos con solo Ig M o Cadenas Pesadas 13 o Livianas 14. La GMSI es más frecuente (1-3% de la población adulta) que el Mieloma Múltiple (MM), dado que la mitad de las Bandas Monoclonales halladas se deben a ella y sólo 15-20% son por MM; éste último habitualmente (82%) es precedido por un prolongado lapso de BM asintomática 2, 11, 10% de las GMSI llegan a MM a una tasa constante anual del 10% en los primeros cinco años, 3% en los cinco siguientes, y 1% luego 1, sea con aumento progresivo o súbito de la BM 2, 11. El Mieloma Latente (BM ≥ 3 gr% o plasmocitos en M.O. ≥ 10%) es menos frecuente que aquella y con más tendencia inicial a progresar a malignidad 11, 15. La prevalencia de GMSI aumenta con la edad (3-4% a partir de los 50, 5,3% a partir de los 70, y 7,5% a partir de los 85 años), puede hallársela asociada a otros cuadros (Obesidad) y toxinas (Pesticidas), es más frecuente en varones y en negros, y es probable que haya cierta predisposición genética 1, 3, 15. Existen datos que incrementan el riesgo de progresión maligna (Ver Tabla 2) 15, 16, 17.- No está probado que el tratamiento reduzca el riesgo de malignización en cualquiera de los grupos vistos 1; sí se acepta que las distintas terapias (corticoides, melfalán, ciclofosfamida, bortezomib, talidomida o lenalidomida) puede recuperar la función renal perdida, sobre todo cuando se trata de un MM establecido 7, 8. También se discute la necesidad de seguimiento estricto, tratando de reservarla para los grupos de mayor riesgo de malignización 18.-

Las enfermedades por depósito de proteínas se agrupan genéricamente como Enfermedad por Depósitos de Inmunoglobulinas Monoclonales (MIDD en inglés) 19, se trata de depósitos tubulares y a veces glomerulares desorganizados, que no adoptan disposición fibrilar, y no tiñen con Rojo Congo 7. Cerca del 85% de las Cadenas Livianas son nefrotóxicas, y 70% de éstas son túbulotóxicas 19, presentándose clínicamente con Hipertensión Arterial e Insuficiencia Renal que puede ser Aguda 20 o Progresiva, y con o sin proteinuria 21, pudiendo ésta última alcanzar rango e incluso Sindrome Nefrótico 22. A la Microscopía Óptica, los glomérulos afectados por esos depósitos pueden tener aspecto nodular, y cuanto más tubulopática la lesión, menos nefrótica la clínica 23. La lesión renal puede recurrir o aparecer de novo post-transplante renal, por lo que sería aconsejable posponerlo hasta la inactividad hematológica, y se discute si la presencia de GMSI en receptores se asocia o no a peor pronóstico del implante8, 9, 24, 25, 26, 27.

Como vimos, existen distintas manifestaciones histológicas y vías fisiopatológicas relacionadas con Bandas Monoclonales (Amiloidosis, Enfermedades por Depósitos Glomerulares y/o Tubulares de las distintas cadenas, Nefropatía por Cilindros (Cast Nephropathy), Críoglobulinemias 28, Obstrucción y hasta Cristalización Vascular o Parenquimatosa 29, Insuficiencia Renal Aguda o Crónica, SUH 30, los distintos patrones Membranoproliferativos [como veremos luego], o Glomérulopatías Membranosa 31, Proliferativa 28, 32, 33, 34, Nodular 35 o Inmunotactoide 36. 37) con variados cuadros clínicos posibles (Ver Tablas 3 y 4), y de todo eso depende la forma y agresividad del tratamiento elegido, que aún persiste discutido. Podríamos sostener que solamente cuando la falla renal está clara, causal y directamente relacionada con la Gammapatía (como cuando hay depósitos) está indicado el tratamiento con drogas para MM, y esperamos que el recientemente creado grupo de estudio ad hoc (IKMG: International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group) ayude a aclarar las indicaciones terapéuticas. Ciertamente, una biopsia renal puede ayudar a tomar decisiones sin complicaciones extras 38, pero el estudio hematológico debe ser parte de la evaluación clínica del paciente, dado que el compromiso renal no excluye la posibilidad de malignización. Es probable que varios tipos de GMSR con depósitos se beneficien con la terapia reductora de proteína anómala, como se ha demostrado en Amiloidosis AL, Enfermedad por Depósito de Cadenas Livianas, Glomérulopatía Inmunotactoide y Glomérulopatía Proliferativa con Depósitos Monoclonales de IgG 8, 9.-

La sensibilidad del método de detección de BM determina la frecuencia de su diagnóstico 39, 40, 41, siendo la Electroforesis de Proteínas del suero u orina menos sensible (pero también más accesible) para detectarlas que la Inmunofijación o la determinación de Cadenas Livianas libres; 20% de los casos tienen una BM en orina (que puede ser difícil de detectar), y el cociente Kappa/Lambda en suero aumenta como consecuencia de la caída de FG 1, 39, 40, 41, por lo que la relación debe llevarse a una razón por fuera de ese “rango renal”, que pasa a ser entre 0,17 y 3,67.-

La presencia de GMSI aumenta el riesgo tanto de fracturas óseas como de trombosis arteriales y venosas 1. En general, es discutido el tratamiento de la GMSI o del ML 1, 11, 15, 17, 37, 38, como ya planteamos aún en presencia de lesión renal, aunque hay datos alentadores 42. Se coincide en la necesidad del estricto estudio hematológico.- Rara vez se han descripto casos asociando GMSI con policitemia (como en nuestro paciente), en el contexto del Sindrome de POEMS (GMSI + Policitemia + Polineuropatía + Órganomegalias + Endócrinopatía) 43 o de Tempi (GMSI + Policitemia por elevación de Epo + Telangiectasias + Colección Perirrenal + Shunts Pulmonares) 44, 45, 46.-

“En Enero de 2014 se efectúa en otro centro PBR, cuyo informe dice: “Engrosamiento de Membrana Basal, expansión mesangial y leve hipercelularidad; capilares ectásicos con cilindros hialinos en su luz; fibrosis en Cápsula de Bowman. Infiltrado Inflamatorio Crónico y Moderada Fibrosis en Intersticio. Atrofia Tubular Moderada. Fibrosis Leve de la Íntima Arterial. Inmunofluorescencia con Depósitos Mesangiales de IgG, IgM y C3, los tres en mesangio y el último además en paredes capilares. Diagnóstico: Glomérulonefritis con Patrón Membranoproliferativo Crónico”.-

El diagnóstico diferencial de un caso como este puede verse en la Tabla 5. En toda GMSR, la Biopsia Renal será la que nos dé la información sobre el mecanismo y la severidad del daño renal. La Glomérulonefritis Membranoproliferativa (GMN MP) (también llamada Glomérulonefritis Mesangiocapilar) es un patrón general de lesión o injuria glomerular 47, 48, 49 más que una entidad mórbida única, encontrable a la Microscopía Óptica incluso en patologías tan distantes como la Microangiopatía Trombótica o el SUH 48. En todos los casos, obedece a un mecanismo patogenético común (con o sin consumo de Complemento), y la utilización de todos los recursos anátomopatológicos disponibles (MO, IF y ME) resulta indispensable para averiguar a qué es secundaria. Histológicamente, se caracteriza por hipercelularidad mesangial, proliferación endocapilar, dobles contornos en pared capilar y lobulación del ovillo glomerular (Ver Figura 2). En nuestro paciente, la positividad de Ig en la IF sugiere mediación por Inmunocomplejos (ver infra), y la ausencia de Depósitos de Cadenas Livianas (generalmente kappa) parece alejar un rol directo de para ellas.-

La GMN MP se encuentra en 7 al 10% de las PBR 48, es más frecuente en chicos, y clásicamente se la ha dividido en Tipos I (el más frecuente) a III, teniendo entre ellos diferencias histológicas (dónde se ubican los depósitos en la ME) y de la vía de activación del Complemento; sobre todo en adultos, suele ser secundaria a otra afectación extrarrenal. A veces, la IF muestra Depósitos Densos 50 o Predominancia de C3 51, 52, 53, constituyendo entidades distintas tanto fisiopatológicamente como en las alternativas terapéuticas, aunque a todas ellas se las ha visto asociadas a MGUS 54, 55, 56. Así, un enfoque práctico es clasificar a la GMN MP según sea mediada por Inmunocomplejos (dentro de éstas está la asociada a MGUS) o por Complemento 48 (Ver figuras 3 y 4). Los Tipos I y III pueden derivar de ambos mecanismos. La mediada por inmunocomplejos puede ser secundaria a Hepatitis, a Paraproteinemias o a Enfermedades Autoinmunes 48, 57.-

Solo la Microscopía Electrónica permite descartar definitivamente la presencia de depósitos, dado que la IF a veces falla 58, y también certificar la ubicación de los depósitos, dato indispensable para completar la clasificación antedicha. Lamentablemente, en nuestro paciente no fue efectuado ese método, y cuando llegó a nosotros, lo avanzado de su fallo renal nos llevó a tratarlo directamente como GMSR. La evaluación posterior de una GMN MP lleva a la búsqueda el gatillo antigenémico o de inmunocomplejos, mientras que para la Glomérulopatía C3 se debe investigar la cascada del complemento 59.-

La GMN MP, en adultos mayores se asocia más frecuentemente a GMSI (o GMSR) (alrededor del 40% de los pacientes con GMN MP sin enfermedad autoinmune o infección crónica, tenían una Gammapatía Monoclonal, más frecuentemente GMSI, habiéndoselos denominado como “GMN MP Asociada a GMSI”) 60; también se la ha descrito asociada a linfomas, leucemia y mieloma múltiple 49, 60. El pronóstico de la GMN MP es variable, dependiendo en parte de la enfermedad subyacente, de la presentación clínica e histológica (Sindrome Nefrítico, Sindrome Nefrótico, Enfermedad Glomerular Rápidamente Progresiva, Enfermedad Renal Crónica o incluso Hematuria aislada), con o sin HTA. En nuestro caso, y coincidentes con la evolución prolongada y el grado de falla renal, había marcados cambios de cronicidad.-

No hay terapéutica standard para la GMN MP asociada a GMSI. Además del tratamiento conservador habitual, se ha mencionado posible respuesta al antiagregantes plaquterios, rituximab, corticoides con o sin agentes alquilantes, talidomida, bortezomib, ciclosporina, y micofenolato 48, 49, 61. En nuestro paciente, se decidió iniciar corticoides, bortezomib y ciclofosfamida en el intento de frenar la producción de proteínas monoclonales.-

“En Octubre de 2014 se inicia tratamiento con Dexametasona + Ciclofosfamida + Bortezomib, casi simultáneamente con la colocación del catéter de Diálisis Peritoneal. El inicio de D P se vio postergado hasta Diciembre debido a fuga persistente de líquido por el Orificio de Salida, favorecida por la hipoalbuminemia extrema (2,1 gr%). En todo ese lapso presentó complicaciones diversas, como Herpes Zóster, y un episodio de Vasculitis Leucocitoclástica. En Febrero de 2015 se interrumpe la diálisis por recuperación parcial de función renal, y un mes después se suspende la inmunosupresión por aparición de lesiones en piel diagnosticadas anátomopatológicamente como sarcoma de Kaposi.

Finalmente, en Abril es internado por Tunelitis Aguda con Sepsis Sistémica; por falta de respuesta al esquema antibiótico y deterioro severo de función renal, se retira catéter de D P e inicia Hemodiálisis pocos días después. Retorna a D P cuatro meses después, habiendo desaparecido la Banda Monoclonal y normalizándose la relación Cadena Kappa/ Cadena Lambda. Permanece en D P a la fecha”.-

Conclusiones:

Este paciente nos dejó algunas enseñanzas (muchas evidenciadas a lo largo de su evolución, y otras surgidas de la revisión bibliográfica) y varios interrogantes.

Entre las primeras:
Cuando se va a efectuar una Biopsia Renal a un paciente portador de Gammapatía Monoclonal o Mieloma Múltiple, debe contarse ineludiblemente con Microscopía Electrónica, dado que es la única técnica que da certeza acerca del depósito de proteínas y su modalidad.-
La obtención del material histológico debe hacerse ni bien el paciente inicia las anomalías urinarias o de función renal, a fin de no llegar, como probablemente sea en este caso, tarde a la posibilidad de reversión del daño renal.-
Frente al hallazgo de una GMN MP, sobre todo en adultos, siempre debe interpretársela como secundaria, y, entre los cuadros a descartar hay que investigar la presencia de una Gammapatía Monoclonal (de Significación Renal) de cualquiera de las clases aquí vistas.-

Y los siguientes interrogantes:
¿Existe algún patrón de la Microscopía Óptica o de la Inmunofluorescencia capaz de distinguir si las proteínas mesangiales son parte de una enfermedad por depósitos o por inmunocomplejos?.
En nuestro paciente, la presencia de más de una Inmunoglobulina y la ausencia de Cadenas Livianas (kappa o lambda) en la IF, ¿alcanza para descartar el mecanismo por depósito?; la bibliografía detalla la posibilidad de falsos negativos que justificarían otras técnicas e incluso tratameintos como el iniciado en nuestro paciente.-
En caso de tratarse de una GMN MP acompañando a una Gammapatía Monoclonal de Significado Renal sin evidencia de depósito de proteínas anómalas, y dada la compleja relación entre activación y desactivación del Complemento, Enfermedad por Depósitos Densos, patrón histológico de Glomérulonefritis Membranoproliferativas, SUH Atípico y Púrpura Trombótica Trombocitopénica (62), ¿es posible que la terapia anti-mielomatosa mejore el daño renal?. ¿Existe algún dato que apoye la decisión de iniciarla o descartarla?.-
¿A partir de qué momento clínico e histológico puede deducirse que dicha terapéutica deja de tener un rango riesgo/beneficio aceptable, a fin de no someter al paciente a efectos indeseables peligrosos como los observados en nuestro caso?; ¿Existe algún marcador confiable que ayude a esa decisión?.-
Las distintas terapéuticas anti-mielomatosas mencionadas en la literatura (talidomida o similares, corticoides solos o con bortezomib, y con o sin alquilantes) ¿ofrecen una posibilidad eficaz y segura?.-

Ver Bibliografía

Pielonefritis Xantogranulomatosa

en un paciente pediátrico.

Herrera-Toro Natalia1-2, Bello-Márquez Diana3, Zapata-Chica Carlos3, Serna-Higuita Lina Maria2-4, Nieto-Ríos John Fredy5, Cadavid Lina6, Pulgarín Luis german6, Lopera Betriz7, Mejía-Sarazi Francisco1

1 Cirujano pediatra, Hospital Pablo Tobón Uribe.
2 Docente Universidad de Antioquia.
3 Residente de Nefrología Pediátrica, Universidad de Antioquia.
4 Nefróloga Pediatra, Hospital Pablo Tobón Uribe, Universidad de Antioquia.
5 Nefrólogo Clínico, Hospital Pablo Tobón Uribe, Universidad de Antioquia.
6 Radiólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe.
7 Patóloga, Hospital Pablo Tobón Uribe.
8 Pediatra, Jefe Unidad de Pediatría, Hospital Pablo Tobón Uribe.

Dirección de correspondencia:
Lina María Serna Higuita
lm.serna@hotmail.com
Hospital Pablo Tobón Uribe
Tel 57-4-4459902
Calle 78b Numero 69-240 Medellín Colombia

RESUMEN:

La Pielonefritis Xantogranulomatosa es una variante atípica y grave de la pielonefritis crónica, de poca frecuencia en la población pediátrica; aunque esta infección se asocia a alta morbimortalidad, su diagnóstico y tratamiento oportuno lleva a un excelente pronóstico. Reportamos un caso de Pielonefritis Xantogranulomatosa en un paciente de 3 años de edad, el cual fue remitido a nuestra institución por un diagnóstico inicial de lesión tumoral, el cual se descartó con el estudio imaginológico; el paciente recibió antibiótico intravenoso con posterior nefrectomía, su evolución final fue satisfactoria, permitiendo dar de alta sin complicaciones.
Palabras Claves: Pielonefritis xantogranulomatosa; pielonefritis crónica; nefrectomía

ABSTRACT:

Xanthogranulomatous pyelonephritis is an atypical and severe presentation of chronic pyelonephritis, really uncommon in pediatric age. Even though the course of this illness can be associated with high morbidity and mortality rate, its opportune diagnosis and treatment may improve significantly its prognosis. We report a case of xanthogranulomatous pyelonephritis in a 3 year old boy, who was referred to us with a diagnosis of tumor lesion but then ruled out after imagenologic tests. The patient received intravenous antibiotic and then nephrectomy with successful evolution and finally he was discharged.
Keywords: Xanthogranulomatous pyelonephritis, chronic pyelonephritis; nephrectomy

CASO CLÍNICO:

Paciente de 3 años de edad con dos semanas de síntomas constitucionales, antecedente de infección de vías urinarias y diagnóstico de nefrocalcinosis desde los 6 meses de vida. Al ingreso se documenta anemia grave (hemoglobina 5.6g/ dl), leucocitosis: 19900mm3, neutrofilia, leucocituria (12-15xCAP), proteinuria (100 mg/dl) y urocultivo positivo (Proteus Mirabilis >100.000 UFC), con función renal normal. Se inició cubrimiento antibiótico y se realizó ecografía abdominal encontrando riñón derecho aumentado de tamaño, con masas hipo-ecoicas reemplazando el parénquima, dilatación de cavidades, detritus en su interior, cálculo coraliforme (18mm) y múltiples adenopatías retroperitoneales, sospechando inicialmente una lesión tumoral. Posteriormente, la tomografía (TAC) de abdomen contrastado reportó dilatación hidronefrótica del riñón con signos inflamatorios, calcificaciones coraliformes, cálculo en uréter derecho y múltiples adenopatías retroperitoneales; y la resonancia abdominal una masa renal derecha heterogénea (7.5x6.2x8cm) con zonas con restricción de la difusión (pionefrosis-abscesos), además dilatación de las cavidades colectoras por la presencia de cálculos centrales (Ver Figura 1). Se considera Pielonefritis Xantogranulomatosa, se completan 21 días de antibiótico y posteriormente nefrectomía derecha por laparoscopia. Macroscópicamente riñón con masa lobulada de aspecto necrótico (Ver Figura 2a). La histología mostró reemplazo del parénquima por tejido granulomatoso con infiltrado inflamatorio: células plasmáticas, polimorfonucleares, histiocitos espumosos y células gigantes multinucleadas (Ver Figura 2b). Los marcadores de inmunohistoquímica fueron negativos para lesión tumoral. Con los hallazgos reportados se confirma el diagnóstico de Pielonefritis Xantugranulomatosa. El paciente posterior a la nefrectomía evoluciona satisfactoriamente y es dado de alta.

DISCUSIÓN:

La Pielonefritis Xantogranulomatosa (PX) es una variante de pielonefritis crónica caracterizada por inflamación granulomatosa y destructiva del parénquima renal 1, Representa el 0.6% de los pacientes con pielonefritis crónica 2. Se manifiesta principalmente en mujeres, entre los 45 y 55 años. Los primeros dos casos pediátricos fueron reportados en la literatura en 1963 3 y para el año 2005 se habían descrito un total de 265 casos 4,5. Generalmente afecta un solo riñón, con compromiso difuso (84,6%) o focal (15,4%)1 que lleva a destrucción completa del parénquima, con reemplazo por macrófagos espumosos6, linfocitos y células gigantes multinucleadas5,7.

Su etiología no es clara. Se cree que ocurre por defecto de los macrófagos en procesar las bacterias. Factores como isquemia, bloqueo linfático, inmunosupresión 8 y litiasis renal pueden ser determinantes para perpetuar la infección 9–11. Los microorganismos más frecuentemente involucrados son Proteus Mirabilis y Escherichia Coli, en 59-95% de los urocultivos positivos 4.

Clínicamente se caracteriza por malestar general, dolor abdominal, fiebre, hematuria y pérdida de peso; 50% de los niños presentan masa abdominal palpable. Los hallazgos de laboratorio comprenden leucocitosis, anemia, bacteriuria, piuria y urocultivo positivo (61,5% a 88,9%) 1. Otras alteraciones son aumento de la fosfatasa alcalina y transaminasas e hipoalbuminemia 1.

La TAC abdominal contrastada es el estudio de elección; los hallazgos característicos son riñón hidronefrótico (90,9%) con áreas de poca atenuación en el parénquima renal que corresponden a cálices dilatados rodeados por tejido necrótico xantogranulomatoso que se extiende al parénquima renal 4; otros hallazgos son presencia de cálculos, pionefrosis, atrofia cortical renal y cambios inflamatorios en la grasa perinéfrica 1,13 puede detectar además fístulas a colon o duodeno, como complicaciones asociadas 4. La resonancia magnética contrastada brinda información similar.

El diagnóstico definitivo es histológico. Macroscópicamente se evidencia un riñón con pérdida del parénquima reemplazado por tejido inflamatorio (Ver Figura 2a), adherido a la grasa perirrenal, con posible extensión a duodeno, bazo, pulmón y piel 14. Histológicamente se observan zonas necróticas con tejido de granulación y presencia de hemorragia. Las células inflamatorias corresponden a macrófagos con contenido lipídico, leucocitos, linfocitos y células plasmáticas (Ver Figura 2b); los cálculos renales frecuentemente se encuentran dentro de la masa 9. Estos hallazgos pueden confundirse con tumores renales 15. El diagnóstico inicial en nuestro paciente fue un tumor de Wilms, posteriormente descartado mediante imagenología y el estudio histológico del riñón nefrectomizado. El tratamiento de elección es quirúrgico con nefrectomía idealmente laparoscópica, excepto en casos de extensión avanzada. Si el compromiso es local, la resección segmentaria del riñón afectado puede ser efectiva, incluso otros reportes han evidenciado éxito con sólo tratamiento antibiótico 4.

Conclusión:

La Pielonefritis Xantugranulomatosa es una variante crónica y grave de la pielonefritis, de presentación muy inusual en la población pediátrica. Su sospecha y diagnóstico oportuno puede mejorar su historia natural, con excelente pronóstico después de la resección quirúrgica.

Ver Bibliografía